Stamceller og gliomer

Introduktion

I den normale udvikling af mennesket fra embryo, starter det med embryonale stamceller som efter mange delinger videreudvikles til mere specifikke celler, som multipotente, tripotente, bipotente og unipotente progenitor celler som er ophav til de endelige specialiserede celler i kroppen.

Ind til for et par dekader siden var det ukendt at der findes stamceller i den voksne hjerne, de er nu lokaliseret dels i nucleus dentatus i hippocampus, dels den subventrikulære zone. Disse neurale stamceller kan danne neuroner, astrocytter og oligodendrogliomer. Deres rolle i den voksne hjerne er endnu uafklaret. En hypotese er at de udgør et reparations kit som kan aktiveres ved hjerneskade. Er dette tilfældet vil der være brug for er signal til at starte reparationsprocessen eller bortfald af en hæmmende faktor. Tab af Notch signal er en hypotese.

På grund af flere ligheder mellem stamceller og kræftceller (ubegrænset deling, ophav til differentierede celletyper) er forskning i ”kræftstamceller” hot, og udgør også en aktiv forskningshypotese i gliomforskningen. Der foreligger ikke nogen afklaring af hvorvidt gliomer har ophav i neurogene stamceller, mere differentierede progenitorceller eller i fuldt differentierede gliale celler. En mulighed er at gliomer optræder som en reparationsproces der er ”kørt af sporet”, enten som følge af et reelt behov for reparation eller et ”fejlsignal”.

Neurogene stamceller i den voksne hjerne

Det er muligt at dyrke neurogene stamceller fra den subventrikulære zone i serumfrit vækstmedie tilsat vækstfaktorer som fibroblast vækstfaktor (FGF), epidermal vækstfaktor (EGF) og brain-derived neurotropic factor (BDNF).

Hippocampus neurogene stamceller er nu vist at dele sig i den voksne menneske hjerne. Stamcellerne i hippocampus er beliggende i det subgranulære lag, og de migrere til det granulære lag i takt med at de differentierer til gliale eller neuronale celler. Det er vist at stamcellerne udtrykker GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein) som er karakteristisk for astrocytter, hvilket overraskende tyder på at astrocyter snarere end en fælles stamcelle kan vre ophav til neuroner.

Aktuelt menes der kun af være stamceller i den subventrikulære zone og i hippocampus, men der er data der tyder på at de findes mere differentierede progenitor celler mere udbredt i cortex og hvid substans. I dyrestudier er der påvist en betydelig aktivitet / proliferation af disse celler ved hjerneskade, eksempelvis stiklæsioner i cortex og eksperimentel model for multipel sklerose. Disse celler menes primært at være ophav til oligodendrocytter, og varetager måske almen vedligeholdelses arbejde med remyelinisering efter myelinskader. En mutation i disse celler er en hypotetisk mulig oprindelse af gliomer.

Kræft stamcelle hypotesen

Traditionelt har kræftsvulster været opfattet som relativt homogene tumorer bestående af kræftceller som alle var i stand til at dele sig uendeligt. Det er muligt at dette er rigtigt men det er en ny hierakisk hypotese med stamceller placeret i toppen af hierakiet. Der er flere ligheder mellem kræftcellers og stamcellers adfærd, dels deres evne til uhindret deling, dels at de anvender nogle af de samme signalsystemer. For glioblastomer gælder dette eksempelvis EGF, hvor genet for EGF-receptoren er et af de hyppigst afficerede gener i glioblastomer (amplification eller mutation). Stamcelle hypotesen understøttes af studier i hæmatologiske kræfttyper hvor det kun er en mindre andel af tumorcellerne (1-4%) som besad evner for ubegrænset deling og differentiering. Disse celler, som kan opfattes som ophavet til kræften, kaldes TIC (Tumor Initierende Celler). TIC er således en essentiel del af kræftsvulsten og ligeledes en essentiel for metastasering. TIC er således et oplagt mål for behandling af kræft. Udfordringen her er at TIC generelt er mere resistente overfor konventional kræftbehandling end de øvrige kræftceller. Den hierakiske stamcelle hypotese er dog ikke nagelfast og der er opponenter og data som tyder i mod den. Det er muligt at differentierede celler kan ”reprogrammeres” til at blive TIC, altså vokse op i hierakiet hvis der er mangel på TIC.

TIC i glioblastomer

Varierende i forskellige studier er det vist af 0,3 – 25% af cellerne i et gliobalstom genererede neurosfærer eller tumorsfærer klusters som udtrykte stamcellemarkøren CD133. Når disse celler blev dyrket udtrykte de samme fenotype som den oprindelige tumor, hvor 100 CD133 posotive celler var tilstrækkeligt til at starte vækst af en fenotypisk identisk tumor i musehjerner. Implantation af CD133 negative celler gav medførte ikke tumorvækst. Andre grupper har dog udfordret disse resutater ved at vise at de under nogle omstændigheder kan producerer nye tumorer fra CD133 negative celler. Der findes mange andre stamellemarkører end CD133 (CD15, L1CAM, alfa-6 integrin m.fl.), men ingen af disse vil altid være tilstede på stamceller. Ingen af dem er således super velegende til specifik målsøgende terapi da man ikke vil nå alle relevante stamceller, men mere problematisk kan det være at de markører der er kendte udtrykkes både på kræftstamceller og på normale stamceller.

Kommer kræftstamceller fra normal stamceller i den voksne hjerne?

Selvom der er mange indicier der tyder på at der findes kræftstamceller, som en subpopulation af glioblastomer som kan dele sig uendeligt og differentierer sig, og at dette er karakteristika som ikke findes i alle de øvrige tumorceller. Der er intet bevis for at disse kræftstamceller stammer fra de normale stamceller, men det er oplagte hypoteser. Det har været foreslået at glioblastomer stammer fra disse normale stamceller som følge af inaktivering af tumor suppressor gener eller aktivering af onkogener, samt at lavgradsgliomer stammer fra mere differentierede progenitorceller. Oprindelsen kan således være fra stamceller, fra progenitorceller eller fra differentierede celler der er ”reprogrammeret” til progenitor eller stamceller. Af denne grund foretrækker mange betegnelsen TIC (Tumor Initierende Celler) fremfor kræftstamceller.

TIC er resistente mod konventionel tumor behandling

Flere studier har vist at TIC er relativt resistente overfor såvel stråle- som kemoterapi. Der er flere hypoteser som søger at forklare dette fænomen. En hypotese er at TIC cellerne selv deler sig relativt sjældent men giver ophav til tumorceller med høj delingsrate. Den lave delingsrate af TIC vil gøre dem relativt resistente for stråle- og kemoterapi. En anden hypotese er at TIC har en øget evne til at udbedre DNA-skader, hvilket til dels skyldes en opregulering af såkaldte ”checkpoint proteiner” som identificerer DNA skader og initirere reparation, en mekanisme der vil gøre cellerne mindre følsomme for stråleterapi. Der er også identificeret opregulering af gener som gør celler mindre følsomme for forskellige typer af kemoterapi. En hypotese er at TIC udover tumorceller er i stand til at producere endotelceller, en produktion der kan hæmmes med EGF-hæmmeren avastin. Efter stop af avastin behandling ses nogle gange eksplosiv vækst af tumor, en hypotese er at blokaden af produktion af endotelceller fører til øget produktion af andre tumorceller.

Kan stamceller indgå i behandling af glioblastomer ?

Dette er endnu uafklaret men der er flere områder hvor dette er potentielt muligt. Dette er dog et område hvor udviklingen må være langsom og forsigtig, da der er en betydelig indbygget risiko for at tilførelsen af stamceller med det formål at bremse tumorvækst kan have den modsatte effekt.

Stamceller til reparation af stråleskader

Det er oplagt at der er et potentiale for genopretning af stråleinducerede skader med neurogene stamceller.

Stamceller til at identificerer tumorceller i billeddiagnostik

Det er vist i dyremodeller at injicerede stameceller i en hjerne med gliom, vil søge hen til gliomet, selv når stamcellerne injiceres i den modsatte hemisfære. Det samme resultat kunne opnås ved injektion af stamceller i et perifert blodkar. Stamcellerne viste sig at integrere sig i hele tumor men primært svarende til periferien af tumor, svarende til den mest aktive vækstzone. Teoretisk vil en mæskning af sådanne stamceller med et magnetisk materialle omdanne dem til en meget specifik tumorgrænse markør ved MR-skanninger.

Stamceller til målretning af terapi

Hvis det er muligt at koble disse stamceller med selvmordsgener som siden internaliseres i TIC er dette en potentiel meget effektiv og elegant målrettet terapi.

Referencer

Heywood RM, Marcus HJ, RyanDJ et al. A review of the role of stem cells in the developementand treatment og glioma. Acta Neurochir 2012;154:951-69.

--Jannick Brennum 21. okt 2012, 09:11 (UTC)